藥包材與藥物相容性試驗(yàn)
 

　　藥品是一種特殊商品。藥品的質(zhì)量廣受政府、制藥企業(yè)和患者的密切關(guān)注。而藥品的包裝卻并不被一般人所關(guān)注。殊不知，藥品包裝用材 料、容器(簡稱藥包材，下同)伴隨藥品從生產(chǎn)到銷售的全過程，如果包裝材料和形式選用不當(dāng)，可能會導(dǎo)致zui穩(wěn)定的藥物處方失效，甚 至對人體產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。據(jù)報(bào)道，包裝在聚氯乙烯輸液袋中的安定注射液，60%的藥物活性成分被包裝材料所吸附，其療效受到嚴(yán) 重影響；用薄的聚乙烯軟管包裝軟膏制劑，會使膏體變硬、變色，無法正常使用。因此，選擇合適的藥包材是制藥工業(yè)一項(xiàng)很重要的工作 。
 

　　選擇合適的藥包材，就要進(jìn)行藥包材與藥物的相容性試驗(yàn)--這是一種評價(jià)藥包材性能優(yōu)劣的有效方法。
 

　　試驗(yàn)?zāi)康模哼x擇合適的藥包材
 

　　直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是在藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的，如氣霧劑。藥包材的 配方、組成，所選擇的原、輔料及生產(chǎn)工藝的不同，都會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。不恰當(dāng)?shù)陌b材料會引發(fā)藥物活性成分的遷移、吸附甚至 使其發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物失效，有的還會使藥物對人體產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。因此，國家藥品監(jiān)督管理局專門發(fā)布了《藥品包裝用材料 容器管理辦法》(暫行)和《藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定》(暫行)，以規(guī)范藥品的包裝，從而保證人民用藥的安全有效。
 

　　那么，如何為藥品選擇合適的藥包材呢？
 

　　在為藥品選擇包裝容器(材料)之前，首先必須檢驗(yàn)這種容器(材料)是否適用于預(yù)期用途：必須充分評價(jià)其對藥物穩(wěn)定性的影響， 評定其在長期貯存過程中，在不同的溫度、濕度、光照等環(huán)境條件下，在運(yùn)輸使用過程中與藥物的接觸反應(yīng)、對藥物的吸附等情況，以及 容器(材料)本身的物理、化學(xué)、生物惰性和其對藥物的保護(hù)效果，即進(jìn)行藥包材與藥物的相容性試驗(yàn)。
 

　　一套完整的藥包材與藥物相容性試驗(yàn)，應(yīng)該充分考慮包裝材料和包裝形式對藥物的影響，并制定一個(gè)良好的試驗(yàn)計(jì)劃。
 

　　一般來說，玻璃制品容器常用于注射劑、輸液、片劑和膠囊的包裝。使用前應(yīng)注意考察如下幾點(diǎn)：玻璃中堿性離子的釋放會導(dǎo)致藥液 pH值改變，蛋白質(zhì)和多肽藥物易被玻璃吸附，光線透過玻璃會使藥物分解，玻璃脫片會改變藥物澄明度，玻璃容器制備不良時(shí)，還會產(chǎn)生熔封針孔、瓶口歪斜、密封性差等問題。
 

　　塑料常用于片劑、膠囊劑、注射劑和滴眼劑的包裝。考察要點(diǎn)有：水蒸氣、氧氣的滲入，水分、揮發(fā)性藥物的透出，油溶性藥物、抑 菌劑等向塑料(尤其是PVC)的轉(zhuǎn)移，一些溶劑與塑料的相互作用等。
 

　　橡膠通常作為容器的塞和墊圈。由于橡膠的配方復(fù)雜，含有多種添加物，所以應(yīng)重點(diǎn)考察各種添加物的溶出對藥物的作用，橡膠對藥 物的吸附以及填充材料在藥液中的脫落。此外，在做注射劑、粉針和輸液的穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，瓶子應(yīng)側(cè)放、倒放，使藥液能充分接觸橡膠塞 。
 

　　金屬常用于軟膏劑、氣霧劑、片劑的包裝等，要重點(diǎn)考察金屬被藥物的腐蝕情況，金屬離子對藥物穩(wěn)定性的影響，以及金屬上保護(hù)膜 的完整性等。
 

　　由于塑料容器和瓶塞的吸附，或者溶媒的蒸發(fā)，藥品的味和色會隨時(shí)間發(fā)生變化，濃度增加，甚至?xí)l(fā)生化學(xué)變化。所以，把成品貯 存在上市包裝的容器中，直到失效為止，這點(diǎn)十分重要，在試驗(yàn)時(shí)要充分予以考慮。
 

　　大多數(shù)口服液體包裝在棕色或硬質(zhì)玻璃容器中，并帶有塑料或金屬瓶蓋。玻璃在口服液體制劑的pH值范圍內(nèi)是惰性的，但瓶蓋和襯 墊不一定是惰性的。塑料蓋與某些液體藥物接觸可能發(fā)生應(yīng)力破裂，金屬蓋在某些條件下可能會被腐蝕。因此在實(shí)驗(yàn)時(shí)，還應(yīng)考慮容器的 不同位置(倒置或側(cè)放)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。
 

　　此外，在進(jìn)行藥包材與藥物相容性評價(jià)時(shí)，必須使用與藥品生產(chǎn)時(shí)基本相同的扭矩來蓋瓶蓋。這是因?yàn)椋可w和容器之間的密封程度 ，取決于瓶蓋和容器的幾何形狀、制造材料、瓶蓋襯墊性質(zhì)及瓶蓋上的緊密程度。而扭矩是用來衡量旋緊或打開容器旋轉(zhuǎn)力的量度，應(yīng)視 作螺紋包裝的組成部分，這對液體藥物制劑具有重要意義。因?yàn)槠可w密封不嚴(yán)會使藥品中的揮發(fā)性成分損失，或者導(dǎo)致產(chǎn)品從容器中泄漏 。而過分緊密又會使瓶塞變形或破碎，患者用藥時(shí)難以打開瓶蓋，這對用于老年患者的藥物包裝尤其重要。
 

　　試驗(yàn)原則：藥品和藥包材的相容性
 

　　在選擇藥包材時(shí)，應(yīng)首先考慮其對藥品的保護(hù)功能，然后考慮材料、容器的特點(diǎn)和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能 。藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，較低的遷移性，阻氧，阻水，抗沖擊，無生物意義上的活性，微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)，與其它包裝物 有良好的配合性，適合于自動化包裝設(shè)備。此外，在進(jìn)行評價(jià)之前，藥包材與藥物還應(yīng)分別符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)行藥包材與藥物相容性試 驗(yàn)主要應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：
 

　　1.形成包裝單元時(shí)，各包裝物應(yīng)有良好的配合性，如玻璃制輸液包裝中的鋁蓋、膠塞、瓶三者的配合。
 

　　2.包裝單元形成時(shí)，能適合特定的包裝設(shè)備。
 

　　3.包裝中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有項(xiàng)目(可參見《中國藥典》2000年版二部附錄中各種制劑的重點(diǎn)考察項(xiàng)目)。
 

　　4.藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力。
 

　　5.同一包裝單元中，至末次要保證使用藥物一致(該項(xiàng)目主要考察包裝形式的影響)。
 

　　6.對惡劣運(yùn)輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。
 

　　所有試驗(yàn)都應(yīng)根據(jù)具體的包裝形式和藥物設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，并按《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)進(jìn)行，所有樣品都應(yīng)為上市包裝。
 

　　專家呼吁：盡快出臺試驗(yàn)評價(jià)方法
 

　　藥包材與藥物相容性試驗(yàn)是在一個(gè)可控的環(huán)境內(nèi)，選擇一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停疾焖幱冒b材料與藥物是否會發(fā)生相互的或單方面的遷移、 變質(zhì)，從而證實(shí)在藥品的整個(gè)使用有效期內(nèi)，包裝容器中的藥物能夠保持安全性、有效性、均一性，純度能夠受到控制。
 

　　因此，藥用包裝材料生產(chǎn)企業(yè)必須充分保證所提供產(chǎn)品的安全性、有效性；藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇藥包材既要考慮到藥包材的保護(hù)功能， 也要兼顧藥包材與藥品的相容性。當(dāng)有以下情況出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行藥包材與藥品的相容性試驗(yàn)：
 

　　1.藥包材、藥物的來源改變或變更時(shí)；
 

　　2.藥包材、藥物的生產(chǎn)技術(shù)條件、生產(chǎn)工藝改變時(shí)；
 

　　3.藥包材的配方、工藝、初級原料變動有可能影響藥物的功能時(shí)；
 

　　4.在藥物的有效期內(nèi)，有現(xiàn)象表明藥物的性能發(fā)生變化時(shí)；
 

　　5.藥物的用途增加或改變時(shí)；
 

　　6.藥包材應(yīng)與新藥一并審批時(shí)；
 

　　7.經(jīng)長期使用，發(fā)現(xiàn)藥包材對特定藥物產(chǎn)生不良后果時(shí)。
 

　　藥包材與藥物相容性試驗(yàn)的內(nèi)容，除了應(yīng)按《中國藥典》2000年版附錄中藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)性原則，進(jìn)行重點(diǎn)項(xiàng)目的考察以外 ，還要把藥包材作為一種特殊使用的包裝材料，考察其對藥品的功效是否具有足夠的保護(hù)功能，能否體現(xiàn)較低的毒性。尤其在為特定的藥 物選擇藥包材的適宜形式之前，必須充分評價(jià)這些材料(形式)對藥物穩(wěn)定性的影響，評定其在長期的貯存過程中，在不同的環(huán)境條件下 ，藥包材對藥物的保護(hù)功能。
 

　　對常用的藥包材進(jìn)行相容性試驗(yàn)時(shí)，根據(jù)材料的不同，所應(yīng)考察的項(xiàng)目也不相同。主要項(xiàng)目如下：
 

　　玻璃：堿性離子的釋放性、不溶性微粒(含脫片試驗(yàn))、藥物與添加劑的被吸附性、有色玻璃的避光性、有害金屬元素(鉛、砷、鎘 )等。
 

　　橡膠：溶出物、對藥物的吸附性、化學(xué)反應(yīng)性、不溶性微粒等。
 

　　金屬：被腐蝕性、金屬離子向藥物制劑中的釋放性、金屬覆蓋層是否有足夠的惰性等。
 

　　塑料：塑料對氧氣和水蒸氣的雙向穿透性、溶出性、對藥物的吸附性、擴(kuò)散性、化學(xué)反應(yīng)性、特定塑料中的有害物質(zhì)等。
 

　　除此以外，藥包材與藥物相容性試驗(yàn)還應(yīng)注意的問題有：容器間的匹配，溫、濕度變化，貯存溫度、不同氣候帶的影響，抗微生 物生長的情況，致熱物質(zhì)的情況，降解或分解產(chǎn)物等。
 

　　藥包材與藥物相容性試驗(yàn)的評價(jià)工作，對我國醫(yī)藥工業(yè)還是一個(gè)新課題，許多藥物生產(chǎn)企業(yè)、藥包材生產(chǎn)企業(yè)對此問題認(rèn)識不足，選 擇和生產(chǎn)藥包材也還停滯在模仿階段，自主開發(fā)的藥包材幾乎沒有，國產(chǎn)藥包材的質(zhì)量與進(jìn)口產(chǎn)品存在著一定的差距。目前，我國制藥企 業(yè)還不能有效地評價(jià)藥包材的性能，這在一定程度上限制了國內(nèi)藥物制劑水平的提高和拓展國外市場的能力。
 

　　除此以外，生產(chǎn)和使用國外早已淘汰的藥包材(如天然橡膠瓶座)的現(xiàn)象還大量存在。積極開展藥包材與藥物相容性試驗(yàn)的評價(jià)工作 ，將有利于這類產(chǎn)品盡快退出市場。因此，業(yè)內(nèi)專家呼吁：藥包材與藥物相容性試驗(yàn)的評價(jià)方法應(yīng)盡早出臺，并使之廣泛應(yīng)用于藥物的研 制和生產(chǎn)過程中，以促進(jìn)我國的藥物制劑生產(chǎn)水平、藥包材的生產(chǎn)水平與接軌，讓老百姓用上安全、有效的藥物。
 

　　藥包材：指直接接觸藥品且直接使用或清洗后使用的、可能會影響藥物質(zhì)量的包裝材料和容器。
 

　　藥包材與藥物相容性：指一種或一種以上藥包材與藥物的相互作用、相互適應(yīng)性。