中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
點(diǎn)擊次數(shù)：8658 更新時間：2009-04-07
中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
目 錄
一、概述···························1
二、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計··············2
（一）樣品的批次和規(guī)模·········2
（二）包裝及放置條件·············2
（三）考察時間點(diǎn)·····················2
（四）考察項目····················3
（五）分析方法························3
三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法·············3
（一）影響因素試驗(yàn)···············3
1、高溫試驗(yàn)·····························3
2、高濕試驗(yàn)·····························4
3、光照試驗(yàn)····························4
（二）加速試驗(yàn)·······················4
（三）長期試驗(yàn)························5
（四）藥品上市后的穩(wěn)定性研究······5
四、穩(wěn)定性研究要求與結(jié)果評價···········5
（一）穩(wěn)定性研究要求·····················5
1、新藥························5
2、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品···········6
3、其他····························6
（二）穩(wěn)定性研究結(jié)果評價·········7
1、貯存條件的確定··················7
2、包裝材料/容器的確定············7
3、有效期的確定·················7
五、名詞解釋············8
六、參考文獻(xiàn)···········8
七、著者···················8
八、附錄···················8
穩(wěn)定性研究報告的一般內(nèi)容
一、概述
中藥、天然藥物的穩(wěn)定性是指中藥、天然藥物（原料或制劑）的化學(xué)、物理及生物學(xué)特性發(fā)生變化的程度。通過穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察中藥、天然藥物在不同環(huán)境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時間變化的規(guī)律，以認(rèn)識和預(yù)測藥品的穩(wěn)定趨勢，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件的確定和有效期的建立提供科學(xué)依據(jù)。穩(wěn)定性研究是評價藥品質(zhì)量的主要內(nèi)容之一，在藥品的研究、開發(fā)和注冊管理中占有重要地位。為此起草了中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。
根據(jù)研究目的和條件的不同，穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)等。
影響因素試驗(yàn)是在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設(shè)計、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)。并為加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。
加速試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是在較短的時間內(nèi)，了解原料或制劑的化學(xué)、物理和生物學(xué)方面的變化，為制劑設(shè)計、質(zhì)量評價和包裝、運(yùn)輸、貯存條件等提供試驗(yàn)依據(jù)，并初步預(yù)測樣品的穩(wěn)定性。
長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。
此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。
穩(wěn)定性研究具有階段性特點(diǎn)，不同階段具有不同的目的。一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程，在藥品上市后還要繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。
本指導(dǎo)原則所涉及的僅為中藥、天然藥物注冊進(jìn)行穩(wěn)定性研究的一般性原則，具體的試驗(yàn)設(shè)計和評價應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則。
二、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計
穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行。
（一）樣品的批次和規(guī)模
影響因素試驗(yàn)可采用一批小試規(guī)模樣品進(jìn)行；加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)應(yīng)采用3批中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。
（二）包裝及放置條件
加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)所用包裝材料和封裝條件應(yīng)與擬上市包裝一致。
穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定的溫度、濕度、光照等條件下進(jìn)行，這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮到藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。
穩(wěn)定性研究中所用控溫、控濕、光照等設(shè)備應(yīng)能較好地對試驗(yàn)要求的環(huán)境條件進(jìn)行控制和監(jiān)測，如應(yīng)能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，照度±500lx等，并能對真實(shí)溫度、濕度與照度進(jìn)行監(jiān)測。
（三）考察時間點(diǎn)
穩(wěn)定性研究中需要設(shè)置多個時間點(diǎn)。考察時間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對藥品理化性質(zhì)的認(rèn)識、穩(wěn)定性變化趨勢而設(shè)置。如長期試驗(yàn)中，總體考察時間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定特性和劑型特點(diǎn)。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時間點(diǎn)。
（四）考察項目
一般情況下，考察項目可分為物理、化學(xué)和生物學(xué)等幾個方面。
穩(wěn)定性研究的考察項目（或指標(biāo)）應(yīng)根據(jù)所含成份和/或制劑特性、質(zhì)量要求設(shè)置，應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地評價藥品的穩(wěn)定性。一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標(biāo)為考察項目，必要時，應(yīng)超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo)。
有效成份及其制劑應(yīng)考察有關(guān)物質(zhì)的變化。
有效部位及其制劑應(yīng)關(guān)注其同類成份中各成份的變化。
復(fù)方制劑應(yīng)注意考察項目的選擇，注意試驗(yàn)中信息量的采集和分析。為了確定藥物的穩(wěn)定性，對同批次不同取樣時間點(diǎn)及不同批次樣品所含成份的一致性進(jìn)行比較研究，是有意義的。
（五）分析方法
穩(wěn)定性試驗(yàn)研究應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證穩(wěn)定性檢測結(jié)果的可靠性。
三、穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)方法
（一）影響因素試驗(yàn)
影響因素試驗(yàn)一般包括高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。將原料置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。對于固體制劑產(chǎn)品，采用除去內(nèi)包裝的zui小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)加試2個批號的樣品。
1.高溫試驗(yàn)
供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測。與0天比較，若供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60℃無顯著變化，則不必進(jìn)行40℃試驗(yàn)。
2.高濕試驗(yàn)
供試品置恒濕設(shè)備中，于25℃、RH92.5％±5％條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測。檢測項目應(yīng)包括吸濕增重等。若吸濕增重在5%以上，則應(yīng)在25℃、RH75％±5％下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重在5%以下，且其他考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗(yàn)。
恒濕條件可以通過恒溫恒濕箱或在密閉容器中放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％）。
對水性的液體制劑，可不進(jìn)行此項試驗(yàn)。
3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)
供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測。試驗(yàn)中應(yīng)注意控制溫度，與室溫保持一致,并注意觀察供試品的外觀變化。
此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時應(yīng)設(shè)計其他試驗(yàn)，探討pH值、氧及其他條件（如冷凍等）對藥物穩(wěn)定性的影響。
（二）加速試驗(yàn)
加速試驗(yàn)一般應(yīng)在40℃±2℃、RH75％±5％條件下進(jìn)行試驗(yàn)，在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測。若供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件下，即在30℃±2℃、RH65％±5％條件下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，RH64.8％）進(jìn)行試驗(yàn)。
對采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對采用半通透性的容器包裝的液體制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃±2℃、RH20％±5％的條件下進(jìn)行。
對膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用30℃±2℃、RH65％±5％的條件進(jìn)行試驗(yàn)。
對溫度敏感藥物（需在4-8℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在25℃±2℃、RH60％±5％條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。
（三）長期試驗(yàn)
長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，建議在25℃±2℃、RH60％±10％條件下，分別于0、3、6、9、12、18個月取樣檢測，也可在常溫條件下進(jìn)行。對溫度特別敏感藥物的長期試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時間點(diǎn)同上。
（四）藥品上市后的穩(wěn)定性考察
藥品注冊申請單位應(yīng)在藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市后，采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品進(jìn)行留樣觀察，以考察上市藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)考察結(jié)果，對包裝、貯存條件進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)或改進(jìn)，并進(jìn)一步確定有效期。
四、穩(wěn)定性研究要求與結(jié)果評價
（一）穩(wěn)定性研究要求
穩(wěn)定性研究的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)注冊申請的分類以及藥品的具體情況，圍繞穩(wěn)定性研究的目的（如確定處方工藝、包裝材料、貯存條件和制定有效期），進(jìn)行設(shè)計和開展工作。
1.新藥
對于申報臨床研究的新藥，應(yīng)提供符合臨床研究要求的穩(wěn)定性研究資料，一般情況下，應(yīng)提供至少6個月的長期試驗(yàn)考察資料和6個月的加速試驗(yàn)資料。有效成份及其制劑還需提供影響因素試驗(yàn)資料。
對于申請生產(chǎn)的新藥，應(yīng)提供全部已完成的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，一般情況下，應(yīng)包括加速試驗(yàn)6個月和長期試驗(yàn)18個月以上的研究數(shù)據(jù)，以確定申報注冊藥品的實(shí)際有效期。
2.已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品
已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊申請，一般情況下，應(yīng)提供6個月的加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)資料。有關(guān)研究可參考“申請生產(chǎn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導(dǎo)原則”。
3.其他
藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，可能會因各種原因而申請改變制備工藝、處方組成、規(guī)格、包裝材料等，原則上應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，以考察變更后藥品的穩(wěn)定性趨勢。必要時應(yīng)與變更前的穩(wěn)定性研究資料進(jìn)行對比，以評價變更的合理性，確認(rèn)變更后藥品的包裝、貯存條件和有效期。
以下是部分補(bǔ)充申請及其相應(yīng)穩(wěn)定性資料的要求。
（1） 改變生產(chǎn)工藝
應(yīng)提供6個月加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)資料。
（2） 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料
應(yīng)提供6個月加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)資料。
（3） 變更藥品規(guī)格
一般情況下，應(yīng)提供6個月的加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)資料，并與原規(guī)格藥品的穩(wěn)定性資料進(jìn)行對比。
如果僅為裝量規(guī)格的改變，不變更處方工藝、包裝材料，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性分析，酌情進(jìn)行穩(wěn)定性研究。一般的，有效期可參照原裝量規(guī)格藥品有效期執(zhí)行。
（4） 變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器
一般情況下，應(yīng)提供變更前后兩種包裝材料或者容器中藥品的在不同包裝條件下的6個月加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)資料，以考察包裝材料的改變對藥品質(zhì)量的影響。
（5） 其他內(nèi)容的補(bǔ)充申請
對于其他內(nèi)容的補(bǔ)充申請，如申請進(jìn)行的變更可能會影響藥品質(zhì)量，并影響藥品的穩(wěn)定性，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料，根據(jù)研究結(jié)果分析變更對藥品穩(wěn)定性的影響。
（二）穩(wěn)定性研究結(jié)果評價
藥品穩(wěn)定性的評價是對有關(guān)試驗(yàn)（如影響因素、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)）的結(jié)果進(jìn)行的系統(tǒng)分析和判斷。其相關(guān)檢測結(jié)果不應(yīng)有明顯變化。
1.貯存條件的確定
新藥應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，同時結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。
已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的貯存條件，應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的國家標(biāo)準(zhǔn)確定。
2.包裝材料/容器的確定
一般先根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，初步確定包裝材料或容器，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證采用的包裝材料和容器的合理性。
3.有效期的確定
藥品的有效期應(yīng)根據(jù)加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果分析確定，一般情況下，以長期試驗(yàn)的結(jié)果為依據(jù)，取長期試驗(yàn)中與0月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的zui長時間點(diǎn)為有效期。
五、名詞解釋
原料系指提取物，或從中藥、天然藥物中提取的有效成份、有效部位，還包括中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑中的化學(xué)原料藥。此處不包括中藥材或中藥飲片。
有效期系指一段時間內(nèi)，市售包裝藥品在規(guī)定的貯存條件下放置，藥品的質(zhì)量穩(wěn)定并符合注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
六、主要參考文獻(xiàn)
1.國家藥典委員會.原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則,見《中國藥典》2005年版二部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：附錄176
2.國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司.化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則.2005
3.國家藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求，見《中藥新藥研究的技術(shù)要求》.1999
七、著者
《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組
八、附錄
穩(wěn)定性研究報告的一般內(nèi)容
穩(wěn)定性研究部分的申報資料應(yīng)包括以下內(nèi)容：
1.供試藥品的品名、規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時間。并應(yīng)說明原料藥的來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。
2.穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對濕度、容器等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。
3.穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標(biāo)的限度要求。
4.在研究起始和試驗(yàn)中間的各個取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)，一般應(yīng)以表格的方式提交，并附相應(yīng)的圖譜。
5.檢測的結(jié)果應(yīng)如實(shí)申報，不宜采用“符合要求”等表述。檢測結(jié)果應(yīng)該用每個制劑單位含有有效成份的量（或有效成份標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)），如μg，mg，g等表述，并給出其與0月檢測結(jié)果比較的變化率。如果在某個時間點(diǎn)進(jìn)行了多次檢測，應(yīng)提供所有的檢測結(jié)果及其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）。
6.應(yīng)對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析并得出初步的結(jié)論。
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