緩釋、控釋制劑與普通制劑比較，藥物治療作用持久、毒副作用低、用藥次數(shù)減少。由于設計要求，藥物可緩慢地釋放進入體內，血藥濃度“峰谷”波動小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能保持在有效濃度范圍（治療窗）之內以維持療效。緩釋、控釋制劑也包括眼用、鼻腔、耳道、陰道、肛門、口腔或牙用、透皮或皮下、肌內注射及皮下植入，使藥物緩慢釋放吸收，避免門肝系統(tǒng)的“首過效應”的制劑。遲釋制劑系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，如避免藥物在胃內滅活或對胃的刺激，而延遲到腸內釋放或在結腸定位釋放的制劑，也包括在某種條件下突然釋放的脈沖制劑等。

　　緩釋、控釋、遲釋制劑的釋藥原理主要有控制溶出、擴散、溶蝕或擴散與溶出相結合，也可利用滲透壓或離子交換機制。釋放過程可以用不同方程進行曲線擬合，如一級方程、Higuchi方程、零級方程等（脈沖制劑除外）。緩釋與控釋的主要區(qū)別在于緩釋制劑是按時間變化先多后少的非恒速釋放，而控釋制劑是按零級速率規(guī)律釋放，即其釋藥是不受時間影響的恒速釋放，可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，“峰谷”波動更小，直至基本吸收*。通常緩釋、控釋制劑中所含的藥物量比相應一次劑量的普通制劑多，工藝也較復雜。為了既能獲得可靠的治療效果又不致引起突然釋放（突釋）所帶來毒副作用的危險性，必須在設計、試制、生產等環(huán)節(jié)避免或減少突釋。體外、體內的釋放行為應符合臨床要求，且不受或少受生理與食物因素的影響。所以應有一個能反映體內基本情況的體外釋放度實驗方法，以控制制劑質量，保證制劑的安全性與有效性。

　　本指導原則的緩釋、控釋、遲釋制劑以口服為重點，也可供其他給藥途徑的參考。

　　一、緩釋、控釋、遲釋制劑的定義

　　1．緩釋制劑

　　系指口服后在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應性或療效的制劑。

　　2．控釋制劑

　　系指口服后在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應性或療效的制劑。

　　3．遲釋制劑

　　遲釋制劑系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結腸定位制劑和脈沖制劑等。

　　腸溶制劑系指口服后在規(guī)定的酸性介質中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內，于pH6.8磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物的制劑。[醫(yī)學教育網搜集整理]

　　結腸定位制劑系指在胃腸道上部基本不釋放、在結腸內大部分釋放的制劑，即在規(guī)定的酸性介質與pH6.8磷酸鹽緩沖液中不釋放或幾乎不釋放，而在要求的時間內，于pH7.5～8.0磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放的制劑。

　　脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物，而在某種條件下（如在體液中經過一定時間或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑。

　　二、體外藥物釋放度試驗

　　本試驗是在模擬體內消化道條件下（如溫度、介質的pH值、攪拌速率等），對制劑進行藥物釋放速率試驗，zui后制訂出合理的體外藥物釋放度，以監(jiān)測產品的生產過程與對產品進行質量控制。

　　1．儀器裝置

　　除另有規(guī)定外，緩釋、控釋、遲釋制劑的體外藥物釋放度試驗可采用溶出度測定儀進行。

　　透皮貼劑可采用釋放度測定法（附錄ⅩD第三法）檢查，應符合規(guī)定。

　　2．溫度控制

　　緩釋、控釋、遲釋制劑模擬體溫應控制在37℃±0.5℃，但透皮貼劑應在32℃±0.5℃模擬表皮溫度。

　　3．釋放介質

　　以去空氣的新鮮純化水為*的釋放介質，或根據(jù)藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位，使用稀鹽酸（0.001～0.1mol/L）或pH3～8的磷酸鹽緩沖液，對難溶性藥物不宜采用有機溶劑，可加少量表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉等）。

　　釋放介質的體積應符合漏槽條件。

　　4．釋放度取樣時間點

　　體外釋放速率試驗應能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計學處理的需要，釋藥全過程的時間不應低于給藥的間隔時間，且累積釋放百分率要求達到90%以上。除另有規(guī)定外，通常將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率-時間的釋藥曲線圖，制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。

　　緩釋制劑從釋藥曲線圖中至少選出3個取樣時間點，*點為開始0.5～2小時的取樣時間點，用于考察藥物是否有突釋，第二點為中間的取樣時間點，用于確定釋藥特性，zui后的取樣時間點，用于考察釋藥是否基本*。此3點可用于表征體外藥物釋放度。緩釋制劑、控釋制劑，除以上3點外，還應增加2個取樣時間點。此5點可用于表征體外控釋制劑藥物釋放度。

　　如果需要，可以再增加取樣時間點。

　　多于一個活性成分的產品，要求對每一個活性成分均按以上要求進行釋放度測定。

　　5．重現(xiàn)性與均一性試驗

　　應考察3批以上、每批6片（粒）產品批與批之間體外藥物釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產品、每批6片（粒）體外藥物釋放度的均一性。[醫(yī)學教 育網搜集整理]

　　6．釋藥模型的擬合

　　緩釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用一級方程和Higuchi方程等擬合，即

　　ln（1-M_t/M_∞）=-kt（一級方程）

　　M_t/M_∞=kt^1/2（Higuchi方程）

　　控釋制劑的釋藥數(shù)據(jù)可用零級方程擬合，即

　　M_t/M_∞=kt（零級方程）

　　以上式中，Mt為t時間的累積釋放量；M_∞為∞時累積釋放量；M_t/M_∞為t時累積釋放百分率。擬合時以相關系數(shù)（r）zui大而均方誤差（MSE）zui小的為擬合結果。

　　三、緩釋、控釋、遲釋制劑的體內試驗

　　對緩釋、控釋、遲釋制劑的安全性和有效性進行評價，應通過體內的藥效學和藥動學試驗。首先對緩釋、控釋、遲釋制劑中藥物特性的物理化學性質應有充分了解，包括有關同質多晶、粒子大小分布、溶解性、溶出速率、穩(wěn)定性以及制劑可能遇到的其他生理環(huán)境條件下控制藥物釋放的變量。制劑中藥物因受處方等的影響，溶解度等物理化學特性會發(fā)生變化，應測定相關條件下的溶解特性。難溶性藥物的制劑處方中含有表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉）時，需要了解其溶解特性。

　　關于藥物的藥動學性質，推薦采用該藥物的普通制劑（靜脈用或口服溶液，或經藥典批準的其他普通制劑）作為參考，通過對其中藥物釋放吸收情況的了解，來評價緩釋、控釋、遲釋制劑的釋放吸收情況。當設計口服緩釋、控釋、遲釋制劑時，測定藥物在胃腸道各段（尤其是當在結腸定位釋藥時的結腸段）的吸收，是很有用的。食物的影響也應進行研究。

　　藥物的藥效學性質應反映出在足夠廣泛的劑量范圍內藥物濃度與臨床響應值（治療效果或副作用）之間的關系。此外，應對血藥濃度和臨床響應值之間的平衡時間特性進行研究。如果在藥物或藥物的代謝物與臨床響應值之間已經有很確定的關系，緩釋、控釋、遲釋制劑的臨床表現(xiàn)可以由血藥濃度時間關系的數(shù)據(jù)表示。如果無法得到這些數(shù)據(jù)，則應進行臨床試驗和藥動學、藥效學試驗。

　　緩釋、控釋、遲釋制劑進行的生物利用度與生物等效性試驗，詳見ⅩⅨ藥物制劑人體生物利用度與生物等效性的指導原則。

　　非口服的緩釋、控釋、遲釋制劑還需對其作用部位的刺激性和（或）過敏性等進行試驗。

　　四、體內-體外相關性

　　（一）關于體內-體外相關性的方法

　　體內體外相關性，指的是由制劑產生的生物學性質或由生物學性質衍生的參數(shù)（如T_max、C_max或AUC），與同一制劑的物理化學性質（如體外釋放行為）之間，建立了合理的定量關系。

　　緩釋、控釋、遲釋制劑要求進行體內外相關性的試驗，它應反映整個體外釋放曲線與血藥濃度時間曲線之間的關系。只有當體內外具有相關性，才能通過體外釋放曲線預測體內情況。

　　體內外相關性可歸納為3種：①體外釋放曲線與體內吸收曲線（即由血藥濃度數(shù)據(jù)去卷積而得到的曲線）上對應的各個時間點應分別相關，這種相關簡稱點對點相關，表明兩條曲線可以重合。②應用統(tǒng)計矩分析原理建立體外釋放的平均時間與體內平均滯留時間之間的相關。由于能產生相似的平均滯留時間可有很多不同的體內曲線，因此體內平均滯留時間不能代表體內完整的血藥濃度-時間曲線。③將一個釋放時間點（T50%、T90%等）與一個藥代動力學參數(shù)（如AUC、C_max或T_max）之間單點相關，它只說明部分相關。

　　（二）本指導原則采用的方法

　　本指導原則緩釋、控釋、遲釋制劑體內外相關性，系指體內吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應的各個時間點回歸，得到直線回歸方程的相關系數(shù)符合要求，即可認為具有相關性。

　　1體內-體外相關性的建立

　　（1）體外累積釋放百分率-時間的體外釋放曲線

　　如果緩釋、控釋、遲釋制劑的釋放行為隨外界條件變化而變化，就應該另外再制備兩種試品（一種比原制劑釋放更慢，另一種更快），研究影響其釋放快慢的外界條件，并按體外釋放度試驗的*條件，得到體外累積釋放百分率時間的體外釋放曲線。

　　（2）體內吸收百分率時間的體內吸收曲線

　　根據(jù)單劑量交叉試驗所得血藥濃度-時間曲線的數(shù)據(jù)，對在體內吸收呈現(xiàn)單室模型的藥物，可換算成體內吸收百分率時間的體內吸收曲線，體內任一時間藥物的吸收百分率（Fa）可按以下Wagner-Nelson方程計算

　　Fa=（C_t+kAUC_0～t）/（kAUC_0～∞）

　　式中，C_t為t時間的血藥濃度；k為消除速率常數(shù)；k由普通制劑求得。

　　雙室模型藥物可用簡化的Loo-Riegelman方程計算各時間點的吸收百分率。

　　2體內-體外相關性檢驗

　　當藥物釋放為體內藥物吸收的限速因素時，可利用線性zui小二乘法回歸原理，將同批試樣體外釋放曲線和體內吸收相吸收曲線上對應的各個時間點的釋放百分率和吸收百分率回歸，得直線回歸方程。

　　如直線的相關系數(shù)大于臨界相關系數(shù)（P<0.001），可確定體內外相關。