【摘要】本文總結了在審評過程中發現的滅菌工藝研究中存在的幾個主要問題，如處方研究前未了解藥物的穩定特性，忽視了附加劑和滅菌工藝的篩選，忽視了無菌保證值和F0值考察，以及工藝驗證研究等，以供研發參考。

【關鍵詞】注射劑；無菌保證值；F0值；滅菌工藝；滅菌工藝驗證
   
    筆者在審評過程中發現，部分注射劑在研究中由于忽視了藥物的結構和穩定性、無菌保證值、以及忽視了滅菌工藝的篩選和優化，從而可能影響zui終產品的質量。這里想就遇到的幾個主要問題進行討論，供研究者參考。
   

1、充分了解藥物的結構特性，增加藥物的穩定性
    注射劑中藥物的化學穩定性以氧化變質為常見。如含羥基藥物（腎上腺素、維生素C等）、芳胺類藥物（磺胺類鈉鹽、鹽酸普魯卡因胺等）、吡唑酮類藥物（安乃近、氨基比林等）及氨基酸類藥物等，在氧、金屬離子、光線與溫度的影響下均易氧化變質。充分了解藥物的結構有助于工藝中選用恰當附加劑，以增加藥物的穩定性。因此藥物的穩定特性是可以通過制備過程中采取一些相應的措施改變。

2、應重視附加劑的篩選
附加劑是為確保注射劑的穩定，除主藥外，添加的以增加主藥的溶解性和穩定性以及減少對機體的刺激性等的物質的總稱。種類包含較多。如在氧、金屬離子、光線與溫度的影響下易氧化變質的藥物，制備過程中常加入抗氧劑、絡合劑等。
    2.1 抗氧劑
抗氧劑本身是還原劑，其氧化電勢比藥物低，因此當它同易氧化的藥物共存時，藥液中的氧可先和抗氧劑發生作用，從而使藥物保持穩定。
水溶性抗氧劑以焦亞硫酸鹽（鈉或鉀）、亞硫酸鹽應用較多。通常注射液pH值低時選用焦亞硫酸鹽，中等pH值時選用亞硫酸氫鹽，pH值高時選用亞硫酸鹽較好。它們的抗氧作用是靠二氧化硫，所以用量以SO2計不超過0.2%。
脂溶性抗氧劑常用叔丁基對羥基茴香醚（BHA，0.02%）、二叔丁對甲酚（BHT，0.02%）、生育酚（0.01%-0.1%）、抗壞血酸等。
各國藥典對注射劑的附加劑的類型和用量亦有差異。從安全性考慮，審評認為附加劑的用量越少越好。
    2.2 金屬絡合劑
許多藥物如維生素C、腎上腺素、普魯卡因等的氧化降解，可被微量金屬離子（如銅、鐵、鋅）催化加速。這些金屬離子來源于原輔料、溶媒、容器以及制造過程中接觸的金屬設備等。因此在制備這些藥物的注射劑時，必須嚴格控制金屬離子的污染，可考慮采用金屬絡合劑絡合，以降低其催化作用，從而提高藥物的穩定性。常用的絡合劑是EDTA鈉鹽，常用劑量為0.01%-0.05%。
    2.3 惰性氣體
對氧敏感的藥物，在與空氣中的氧或溶解在藥液中的氧接觸時，容易發生氧化變質。生產中常用高純度的惰性氣體N2、CO2來取代藥液和容器內的空氣。如氨基酸注射液可以在配制過程中控制溶劑氧含量和灌裝過程控制頂空氧含量可增加主成分的穩定性，使滅菌工藝可達到殘存概率法（F0≥8－12）要求。
  

 3、滅菌工藝的篩選
    注射劑的滅菌要求是：既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時間長，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩定。因此在選擇滅菌方法時，必須兼顧產品的保證無菌、藥物又保持穩定這兩個方面。根據具體的品種的性質，來確定具體的滅菌方法和時間。通常熱壓滅菌可按滅菌效果F0值大于8的殘存概率法進行，為保證無菌，實際操作F0值達到12時滅菌（過度殺滅）較可靠。而流通蒸汽滅菌100℃30分鐘或100℃45分鐘滅菌，其F0值僅有0.24分鐘和0.36分鐘，此法不能保證殺滅所有的芽孢，無菌保證達不到要求。
   

4、滅菌條件及驗證的基本要求
    由于無菌保證值與污染菌耐熱性及污染量有關，因此在藥品生產的各個環節均應采取各種有效的手段（包括除菌過濾等措施）降低待滅菌產品的微生物污染。
     F0值是一個在滅菌周期設計和驗證中廣泛應用的術語。F0值的計算對于滅菌過程的設計及驗證滅菌效果極為有用，根據F0=△t∑10T-121/10,F0值是通過物理方法測定被滅菌物的溫度并將其代入指數中的T而求得。它將溫度與時間對滅菌的效果統一在F0值中，而且更為。當產品以121℃濕熱滅菌時，滅菌器內的露人淙荒苧桿偕??21℃，而被滅菌物品內部則不然，通常由于包裝材料性能及其他因素（①容器的大小、形狀、熱穿透系數；②滅菌產品溶液的粘度、容器的填充量；③容器在滅菌器中的排布和數量）而使升溫速度各異，由于F0值隨著產品溫度（T）變化而呈指數的變化，故溫度即使很小的差別（0.1-1.0℃），都將對F0值產生顯著的影響。因此要求測定滅菌物品內的實際溫度，并對滅菌工藝和滅菌器進行驗證，要求對滅菌器的進行空載、滿載熱分布試驗、熱穿透試驗、生物指示劑挑戰試驗。
   

    采用F0值檢測驗證滅菌效果具有重要的意義。為確保滅菌效果，還應注意兩個問題，首先根據F0＝D121×（logN0- logN1）,若N0越大，即被滅菌物品中微生物數量越多，則滅菌時間越長，故生產過程中應盡量減少微生物的污染，并進行適當的監控。其次計算F0值時應適當考慮增加安全因素，一般增加50％，如規定F0值為8，則實際操作應控制F0值為12較好。